Schon aus der Jungsteinzeit finden sich Spuren menschlicher Anwesenheit im Bereich des heutigen Mundenheim.

Der Zedtwitzpark in Mundenheim

Der Ort selbst, das auf dem Hochufer des Rheins gelegene und wohl von den Franken im frühen 6. Jahrhundert gegründete "Heim des Mundo", wird erstmals in einer im Lorscher Kodex überlieferten Urkunde des Jahres 770 erwähnt. Im Dorf, das kirchlich der Diözese Worms zugehörte, erwarb das Kloster Weißenburg große Besitzungen. Kirchenpatronat und der stattliche Rest dieser Besitzungen wurden 1482 an das St. Andreas-Stift in Worms verkauft.
Im Hochmittelalter erschienen die Bischöfe von Speyer als Oberlehensherren des Ortes, der seit den Jahren 1420/25 im Besitz der Herren von Hirschhorn war, die ein Viertel an andere Adelsfamilien weiter verliehen. Als oberste Dorf- und Gerichtsherren führten die Hirschhorner 1543/58 die lutherische Reformation ein.

Nach dem Aussterben der Hirschhorner 1632 fiel der Ort an die Bischöfe von Speyer zurück. Seit 1653 verliehen die Bischöfe ein Viertel des Dorfes wieder den von Dalberg. Unter heftigen Konflikten setzten die bischöfliche Verwaltung die Rekatholisierung durch. Die Kurpfalz beanspruchte im Ort verschiedenste Herrschaftsrechte und reklamierte etwa 1665 115 der 126 Einwohner als kurfürstliche Leibeigene. Im Rahmen der Bereinigung der Streitigkeiten um die Herrschaftsrechte zwischen Pfalz und Speyer fiel Mundenheim 1709 an den Kurfürsten und wurde Teil der Oberschultheißerei Oggersheim im Oberamt Neustadt. Das dalbergische Viertel blieb speyerisches Lehen, auch als es 1771 vom kurpfälzischen Minister Peter Emanuel Freiherr von Zedtwitz erworben wurde. Zedtwitz besaß ein großes Hofgut im Ort, das er zu einem landwirtschaftlichen Musterbetrieb ausbaute. Vermutlich vom Hofbaumeister Verschaffelt ließ er sich einen Landsitz dort errichten. 1785 hatte Mundenheim 459 Einwohner. Die größten Grundbesitzer waren neben Zedtwitz vor allem geistliche Körperschaften. Die Einwohner zählten zu den wohlhabendsten im Bereich der heutigen Stadt.

Der Einbruch der französischen Revolutionstruppen beendete die kurpfälzische Herrschaft und die damit verbundenen Rechts- und Besitzverhältnisse. Mundenheim wurde zu einer "Mairie" in der Unterpräfektur Speyer des Departements Donnersberg. Das Ende der Kriege und der Wiener Kongress ließen Mundenheim ab 1814/16 zum Teil der Bayerischen Rheinpfalz werden.
Die zweite Hälfte des 19. Jahrhunderts brachte dem Ort grundlegenden Wandel. Im Jahre 1852 musste Mundenheim Teile seiner Gemarkung an die neue Gemeinde Ludwigshafen abtreten, deren stürmische Entwicklung künftig auch die der Muttergemeinde diktierte. Die Bevölkerungszahl stieg nach 1870 steil an. Die vorwiegend in Ludwigshafen beschäftigte Arbeiterbevölkerung gewann das Übergewicht über alle anderen Berufsgruppen. Mundenheim erhielt 1886 einen Bahnhof, 1890 einen Lokalbahnanschluss, und seit den 1880er Jahren siedelten sich eine Reihe größerer Betriebe an, allen voran die chemischen Fabriken Raschig (1891) und Giulini (1893). Der Bau des Luitpold- und des Kaiserwörth-Hafens (1890/99) und des neuen Rangierbahnhofs (1895), die auf Mundenheimer Gemarkung zu liegen kamen, verknüpften den Ort immer enger mit Ludwigshafen, so dass die 1899 erfolgte Eingemeindung als Resultat der Entwicklung erscheinen muss. 

Die ersten Jahrzehnte als Stadtteil brachten Mundenheim den Anschluss an das städtische Straßenbahnnetz, die Umwandlung des "Wäldchens" am Rhein in einen attraktiv gestalteten Stadtpark und die Errichtung der in Pavillon-Bauweise gestalteten Schillerschule. Ab der Jahrhundertwende entstand auf der Gemarkung des Ortes der neue Stadtteil "Gartenstadt". Die Zwischenkriegszeit sah die Gründung und  den Ausbau der sozialen Einrichtung St. Josephs-Pflege und St. Anna-Stift. Im Zweiten Weltkrieg wurden rund 44 Prozent der Gebäude Mundenheims ganz oder teilweise zerstört.

Im Mundenheim der 1950er und 1960er Jahre wurden Anna-Stift und Josephs-Pflege großzügig erweitert, eine Umgehungsstraße fertiggestellt und mit einer Feuerwache, dem Fuhrpark und dem Schulzentrum eine Reihe wichtiger städtischer Einrichtungen im Ortsteil angesiedelt.