Wie die anderen alten Stadtteile Ludwigshafens ist auch der Hemshof schon sehr früh urkundlich belegt. Als Hamingesheim ("Heim des Haming") taucht er in einer im Urkundenbuch des Klosters Lorsch überlieferten Urkunde des Jahres 771 auf.

Im Hemshof liegt das beliebte Prinzregententheater

Einzig unter den alten Siedlungen im Raum des heutigen Ludwigshafens lag er nicht erhöht über dem Rhein, sondern in der häufig überschwemmten Rheinaue. Den Hochwassern des Stroms ist der Hemshof auch immer wieder zum Opfer gefallen. Das mag der Grund sein, weshalb er sich nie zum Dorf entwickelte, sondern ein großes Gut blieb, das seit dem Mittelalter im Besitz der Kurfürsten von der Pfalz war, von der kurfürstlichen Finanzbehörde verwaltet wurde und zu keinem der umliegenden Dörfer gehörte.  Zu den kurfürstlichen Höfen im Rheintiefland gehörte seit dem 17. Jahrhundert auch die Gräfenau, dessen Gelände einst Besitz der Leininger Grafen ("Grafen-Aue") gewesen war.

Mit der Französischen Revolution endete die Sonderstellung der "Hemshöfe". Sie wurden Friesenheim zugeschlagen und gingen in den Besitz ihrer ehemaligen Pächter über. Zur Gräfenau und dem Hemshof traten im frühen 19. Jahrhundert noch der Anker- und der Rohrlacherhof als weitere Bauerngüter im Rheintiefland.

Einladend: sanierte Häuser in West

Mit der Gründung Ludwigshafens 1853 wurden die Anwesen und ihr Grund der Gemarkung der neuen Gemeinde übertragen. Seit 1855 galt im Gebiet des Hemshofs ein Bauverbot, das allerdings seit der Ansiedlung der BASF auf dem Hemshof im Jahr 1865 zunehmend aufgeweicht wurde und nach 1870 fiel. Seit 1872 entstand die Werkssiedlung der BASF am Nordende des Areals, das bis zum Ersten Weltkrieg zum Wohnbezirk Hemshof wurde. Die Bebauung, die sich zuerst von der BASF aus nach Süden und dann vom Bahnhof nach Norden entwickelte, war sehr dicht, Gewerbe und Wohnen waren eng verzahnt, die meisten Wohnungen ohne jeden Komfort. Lediglich die Prinzregentenstraße wurde zum "besseren" Viertel für Kaufleute und Chemiker, und die BASF-Siedlung wies viel Grün und Nutzgärten sowie Häuser für die "Betriebsbeamten" der Firma auf. Die Bevölkerung wuchs von 5.826 im Jahr 1880 auf fast 31.000 Bewohnerinnen und Bewohner 30 Jahre später. Zahllose Gaststätten waren beliebte Treffpunkte, aber auch Zentren für Alkoholexzesse und Gewalttätigkeiten. 1892 wurde das  neue städtische Krankenhaus am Rande des Viertels erbaut, ab 1896 entstand die Goetheschule als erste in Deutschland in Pavillonbauweise, eine Musteranlage mit Licht und Luft für die Schüler.

Nach dem Ersten Weltkrieg wurde das Gebiet zwischen Hemshof und Friesenheim mit neuen und anspruchsvollen Wohnanlagen der städtischen und BASF-Wohnungsbaugesellschaft "aufgefüllt". Der 1925 angelegte Ebertpark diente als Naherholungsgebiet besonders auch für den Hemshof. Trotz seiner Nähe zur BASF verlor der Hemshof im Zweiten Weltkrieg nur ein Viertel seines Wohnungsbestandes, der geringste Wert aller Innenstadtbezirke. Der unzerstörte Baubestand war freilich auch völlig veraltet, und seit den 1950er Jahren wurde definitiv eine Sanierung vorbereitet. Das deshalb erlassene Verbot baulicher Veränderungen und die Nähe zur Industrie führten dazu, dass im Hemshof verstärkt Gastarbeiter, zuerst Italiener, dann Griechen, zuletzt Türken siedelten. Die seit 1972 laufende und im ersten Jahrzehnt des neuen Jahrtausends weitgehend abgeschlossene Sanierung, eine der größten derartigen Maßnahmen in Deutschland, hat den Hemshof völlig verändert, wobei der schon früh erfolgte Übergang von der Abriss- zur bewahrenden Sanierung den historischen Charakter der Ludwigshafener "Altstadt" bewahren half. Von gewerblicher Nutzung befreite und begrünte Innenhöfe, eine durchgreifende Modernisierung des Wohnungsbestandes sowie die Anlage von Parks und Fußgängerzonen gaben dem Hemshof ein neues Gesicht. Der Stadtteil wurde seit den 1980er Jahren zum beliebten Flanierviertel mit Mundartbühnen und attraktiver Gastronomie.