Die Ersterwähnung des Ortes, des "Heimes der Friso", erfolgte am 17. März 771 in einer im Lorscher Kodex überlieferten Urkunde.

Beliebtes Ausflugsziel: der Friedrich-Ebert-Park

Der reiche Besitz des Klosters an der Bergstraße im Dorf ging um 1000 n.Chr. an das spätere Kaisergeschlecht der Salier und von diesen an die Pfalzgrafen über, deren Herrschaft sich vom Ende des 13. Jahrhunderts an nachweisen lässt; Friesenheim gehört damit zu deren ältesten Besitz in der Region. Güter besaß auch seit zirka 1200 eine 1532 erloschene Wormser Ministerialenfamilie, die sich "Ritter von Friesenheim" nannten.

Im Dorf, in dem 1238 zum ersten Mal eine wohl vom elsässischen Kloster Murbach gegründete St. Leodegar-Kirche erwähnt wird, wurde 1556 wie im übrigen Kurterritorium die lutherische und bald darauf calvinische Reformation eingeführt.

Das Ende der kurpfälzischen Herrschaft

Mit dem Einbruch der französischen Revolutionstruppen ging die kurpfälzische Herrschaft zu Ende. Friesenheim wurde Teil des französischen Departements "Donnersberg". In der Neujahrsnacht 1813/14 überquerten preußische und russische Truppen unter General von Osten-Sacken den Rhein bei Friesenheim. Das Ende der Kriege und der Wiener Kongress ließen das Dorf ab 1814/16 zum Teil der Bayerischen Rheinpfalz werden.

Die Gemeinde wurde durch die seit 1826 in ihrem Bereich erfolgte Rheinkorrektion stark betroffen. Ein stattlicher Teil der Gemarkung lag nun jenseits des Durchstichs auf der "Friesenheimer Insel", die 1863 unter badische Landeshoheit kam. Einen weiteren Teil seiner Gemarkung verlor das Dorf 1853 an die neu gegründete Gemeinde Ludwigshafen, der auch der Hemshof zugeschlagen wurde.

Die stürmische Entwicklung der neuen Stadt bestimmte hinfort das Schicksal der Muttergemeinde, die von 1662 Einwohnern  im Jahr 1852 auf 4504 Einwohner  im Jahr 1890 wuchs. Die 1865 im Hemshofbereich gegründete BASF dehnte sich bald auf Friesenheimer Gebiet aus und in den der Stadt benachbarten Teilen der Gemarkung entstanden weitere gewerbliche Betriebe. 1890 erhielt der Ort einen Anschluss an die Lokalbahn Ludwigshafen – Frankenthal. Das große Hochwasser des Winters 1882/83 brachte schwere Verwüstungen.

Die außerordentlichen Belastungen des Gemeindehaushaltes durch die industrielle Entwicklung und der dringende Wunsch der Stadt Ludwigshafen nach einer Erweiterung ihrer Gemarkung führten 1892 zur Eingemeindung Friesenheims.

Großzügige Wohnanlagen entstehen

Die ersten Jahre als Stadtteil bis zum Ersten Weltkrieg brachten dem Ort die Fertigstellung mehrerer Parkanlagen und den Anschluss an das städtische Straßenbahn- und Elektrizitätsnetz. In der Zwischenkriegszeit erfolgte die hauptsächlich von der städtischen und der BASF-Wohnungsbaugesellschaft getragene Schließung der Bebauungslücke zwischen dem Stadtzentrum und Friesenheim. Großzügige und beeindruckende Wohnungsanlagen entstanden.

Die Zahl der Einwohner wuchs auf fast 20.000 (1939). Anlässlich der Süddeutschen Gartenbauausstellung 1925 entstand der Ebertpark, und 1932 wurde die protestantische Friedenskirche mit einem (im Krieg zerstörten) großen "Golgatha"-Wandfresko Max Slevogts eingeweiht. Im Zweiten Weltkrieg wurden 52 Prozent der Friesenheimer Gebäude ganz oder teilweise zerstört.

Der Wiederaufbau Alt- und Neu-Friesenheims bewahrte den jeweiligen Charakter der Ortsteile, wobei das BASF-Hochhaus (1957) und die Friedrich-Ebert-Halle (1965) neue und interessante architektonische Akzente setzen. 1986 wurde mit einer umfassenden Ortskernsanierung begonnen, vier Jahre später Kontakte zur ungarischen Stadt Ticacyvaros geknüpft.